Neuroblastoma, al “Gaslini” nuove frontiere dell’immunoterapia

Genova, 11 ottobre 2023 – Colpire in modo mirato le cellule del neuroblastoma, “anche nei neuroblastomi in recidiva”, attraverso la combinazione di un particolare anticorpo, anticorpo monoclonale specifico e un farmaco antitumorale “citotossico”, pensato per danneggiare le cellule tumorali, ma in maniera “intelligente”, cioè solo lì dove serve, grazie all’apporto selettivo dell’anticorpo. Si tratta di un innovativo progetto di immunoterapia battezzato IMMUNNB pensando all’immunoterapia in relazione al neuroblastoma. Più in dettaglio, si vuole agire sulle cellule cancerose per via di un bersaglio particolare, una sorta di segnale-spia, una molecola detta “antigene tumorale” espressa “ad alti livelli” proprio nelle cellule malate e di un anticorpo specifico per riconoscere tale segnale-spia.

Il progetto, oggi in fase pre-clinica, è portato avanti in seno all’istituto pediatrico “Gaslini” di Genova, dal Laboratorio Terapie Sperimentali in Oncologia diretto dal dottor Mirco Ponzoni. La ricerca, inoltre, è riportata in un articolo scientifico (un paper) pubblicato di recente sulla rivista americana “Journal for ImmunoTherapy of Cancer”.

Sulla base dei “risultati incoraggianti” della sperimentazione pre-clinica, l’intento è adesso quello di arrivare “nel più breve tempo possibile” a uno studio clinico per una prima fase di sperimentazione con il coinvolgimento di circa 25 pazienti. Ciò con l’impegno dell’azienda farmaceutica in campo di puntare direttamente alla linea di ricerca pediatrica, sebbene nell’ottica degli investimenti industriali la fascia di pazienti in età adulta possa risultare numericamente più rilevante.

Un progetto, IMMUNNB, tra quelli sostenuti con il contributo dell’Associazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma, che promuove attraverso iniziative di raccolta fondi i diversi studi selezionati e finanziati dal suo ramo scientifico, la Fondazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma.

Dottor Ponzoni, su cosa si concentra il progetto di ricerca IMMUNNB? In quali termini punta a innovare l’immunoterapia per la cura del neuroblastoma?

“Il progetto di ricerca IMMUNNB si concentra sull’utilizzo di una molecola sperimentale formata da un potente composto farmacologico citotossico legato ad un anticorpo monoclonale, quindi parliamo di un coniugato anticorpo-farmaco. Questo coniugato, che chiameremo ADC, dall’inglese Antibody-Drug Conjugate, ha la capacità di bersagliare in modo specifico le cellule di neuroblastoma, perché riconosce in maniera selettiva un antigene presente sulla membrana delle cellule tumorali, il B7-H3, grazie appunto alla presenza dell’anticorpo anti-B7-H3. Il B7-H3 è un bersaglio ottimale nel neuroblastoma, perché espresso ad alti livelli dalle cellule tumorali, anche nei neuroblastomi in recidiva, a differenza di altri recettori tumorali che nel neuroblastoma in recidiva potrebbero non essere più espressi. In questo contesto, l’innovazione sta nel proporre un tipo di immunoterapia sperimentale attualmente ancora non in uso nel trattamento del neuroblastoma (e in nessun altro tumore solido pediatrico).

Da un punto di vista concettuale, le ADC si discostano dal concetto di immunoterapia classica, in quanto non hanno la funzione diretta di stimolare e rafforzare il sistema immunitario affinché esso possa rispondere alle cellule maligne. Le ADC hanno la principale funzione di combinare la specificità di bersagliamento degli anticorpi con l’efficacia citotossica dei farmaci ad essi coniugati”.

Oltre che ai tumori in recidiva, quelli che “ritornano”, il progetto guarda anche ai tumori refrattari, più resistenti alle terapie, e ai casi di resistenza alla chemioterapia?

“Il progetto è sicuramente volto ad incrementare la risposta in pazienti affetti da neuroblastoma ad alto rischio, quelli refrattari e quelli in recidiva. Il nostro intento è, sulla base degli incoraggianti risultati ottenuti fino ad oggi nella sperimentazione preclinica (che dovranno essere ulteriormente supportati da esperimenti in corso e futuri), di riuscire a disegnare uno studio clinico italiano di fase I che prevede l’arruolamento, in una prima fase, di circa 25 pazienti. Siccome la ADC che stiamo utilizzando dovrebbe essere in grado di superare i meccanismi di resistenza multi-farmaco che le cellule tumorali usano come meccanismo di sopravvivenza, ci aspettiamo che anche i pazienti affetti da neuroblastoma resistente alla chemioterapia possano beneficiare di questo composto sperimentale. Da sottolineare che farmaci di questo tipo stanno entrando nella pratica clinica per tumori dell’adulto resistenti ai tradizionali chemioterapici. Inoltre, grazie al bersagliamento specifico e selettivo delle cellule tumorali, una ADC permette, rispetto all’utilizzo di una chemioterapia tradizionale, l’utilizzo di farmaci che hanno un’elevata potenza anti-tumorale, ma che non potrebbero essere somministrati in forma libera, ossia non legati all’anticorpo, perché provocherebbero effetti di tossicità sistemica elevati nei pazienti in cura”.

IMMUNNB è dunque in fase preclinica. Cosa emerge da questa prima sperimentazione?

“Il progetto IMMUNNB ad oggi vanta ottimi risultati ottenuti nella sperimentazione preclinica. I dati ottenuti grazie a questo progetto sono oggetto di un manoscritto che è stato recentemente pubblicato dalla prestigiosa rivista scientifica americana “Journal for Immunotherapy of Cancer”. Lo studio preclinical di laboratorio e negli animali condotto ha permesso di dimostrare che l’ADC formata dall’anticorpo anti-B7-H3, coniugato al farmaco duocarmicina ha elevata efficacia anti-tumorale su cellule di neuroblastoma, senza indurre tossicità sistemica. I promettenti risultati ottenuti pongono le basi e aprono la strada per una possibile futura traslazione clinica”.

Capofila del progetto è il Laboratorio da lei diretto in seno all’istituto “Gaslini” di Genova. Quali altri centri sono coinvolti in rete?

“Le logiche di rete in generale sono importanti per sviluppare nuove progettualità, ma in questo caso il progetto di immunoterapia è nato come collaborazione tra il nostro Laboratorio e la ditta americana MacroGenics, produttrice del composto sperimentale. Ad oggi esiste un documento, definito Material Transfer Agreement, che codifica i termini della collaborazione. Sicuramente, appena verranno pubblicati i primi risultati preclinici, per lo sviluppo più prettamente clinico verrà data considerazione per altri centri”.

Quali esigenze finanziarie per la prosecuzione del progetto?

“Il progetto si sta muovendo in due direzioni: la prima è la traslazione clinica dei dati preclinici fino ad ora ottenuti con il disegno di un protocollo di Fase I, mentre la seconda è la possibilità di migliorare ulteriormente l’efficacia della ADC sperimentale combinando il composto con altri farmaci immunoterapici. Entrambe le direzioni necessitano di elevati finanziamenti. In questo campo il ruolo della Fondazione Neuroblastoma è stato sempre fondamentale”.

———————————————————————————————————————————

di Francesco Ciampa, giornalista, ufficio stampa Associazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma