Dal “Bambino Gesù” nuovi risultati per la cura del neuroblastoma: il contributo della nostra Fondazione

Genova, 13 aprile 2023 – Primi risultati in termini di “buona probabilità di successo” per la cura del neuroblastoma osservati in relazione a uno studio del “Bambino Gesù” di Roma basato sulla terapia genica con l’impiego di cellule CAR T di terza generazione. Si tratta di una terapia genica sperimentata su ventisette pazienti con neuroblastoma recidivo e/o resistente alle terapie convenzionali.

Lo studio, condotto dall’area di Oncoematologia, Terapia Cellulare, Terapie Geniche e Trapianto Emopoietico, diretta dal professore Franco Locatelli, apre, ad esempio, “alla possibilità, in prospettiva” di impiego anticipato delle cellule CAR T anche per neo-diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio o per i casi in cui abbia fallito una sola linea di terapia.

Su questo filone di ricerca l’Associazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma, presieduta da Sara Costa, ha puntato sin dall’inizio: lo stesso ha fatto in qualità di ente finanziatore il ramo scientifico di questa organizzazione, la Fondazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma di cui la dottoressa Costa è fondatrice e segretario generale.

Il tutto, con l’obiettivo di aiutare la ricerca sul neuroblastoma, il tumore solido extra-cranico più frequente in età pediatrica rappresentando circa il 7-10% dei tumori nei bambini e nelle bambine tra 0 e cinque anni. Un tumore che – in base ai dati offerti dal “Bambino Gesù” – nelle forme metastatiche o ad alto rischio di ricaduta si caratterizza per una probabilità di guarigione definitiva del 45-50%; mentre in caso di ricaduta o di malattia refrattaria alle cure convenzionali (chemio e radioterapia), la possibilità di sopravvivere a 2 anni non supera il 5-10%.

In particolare, in una nota stampa dell’Ospedale della Santa Sede si sottolinea quanto segue: “È stata progettata all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù la prima terapia genica con cellule CAR T in grado di curare – con buona probabilità di successo – le forme più gravi di neuroblastoma, il tumore solido più frequente dell’età pediatrica”.

Il nuovo trattamento, messo a punto dal team di clinici e di ricerca guidato dal professor Franco Locatelli, è stato sperimentato su 27 pazienti con neuroblastoma recidivato e/o resistente alle terapie convenzionali.

Al tal proposito, l’ospedale e centro di ricerca romano fa sapere che “la risposta al trattamento ha superato il 60% e la probabilità di sopravvivere senza malattia è significativamente aumentata rispetto all’attesa di vita, purtroppo breve, in assenza di altre cure”. Di più: “I risultati dello studio, realizzato anche grazie ai finanziamenti ricevuti da AIRC, Ministero della Salute, AIFA e Fondazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma, sono stati appena pubblicati sulla prestigiosa rivista di medicina the New England Journal of Medicine”.

I risultati dello studio

Tra il 2018 e il 2021 sono stati arruolati nel trial 27 pazienti provenienti da tutta Italia, di età compresa tra 1 e 25 anni, affetti da neuroblastoma recidivato e/o resistente e già sottoposti a numerosi tentativi di cura, con l’obiettivo di “verificare se la terapia con le cellule CAR T fosse in grado di cambiare la storia naturale della loro malattia”, spiega il professor Franco Locatelli in occasione di una conferenza stampa del 6 aprile scorso al “Bambino Gesù” cui ha partecipato anche Sara Costa.

In particolare, la nuova terapia CAR T per il neuroblastoma recidivo e/o refrattario – sottolineano dal Bambino Gesù – si è dimostrata sicura ed efficace: al termine dello studio, il team di ricercatrici e ricercatori del Bambino Gesù ha, infatti, osservato una risposta al trattamento nel 63% dei pazienti, metà dei quali in remissione completa di malattia. Più in dettaglio, cresce la probabilità di sopravvivenza fino a 3 anni (60% dei casi) e di sopravvivere senza evidenza di malattia (36%).

Inoltre, è stata documentata la longevità delle cellule CAR T: persistono nell’organismo del paziente fino a 2-3 anni dall’infusione sostenendo nel tempo l’efficacia terapeutica.

“È la prima volta a livello internazionale che uno studio sull’uso delle CAR T contro i tumori solidi raggiunge risultati così incoraggianti e su una casistica così ampia”, sottolinea il professor Franco Locatelli, coordinatore della sperimentazione. “Finalmente abbiamo un’arma terapeutica in più che può essere impiegata per il trattamento dei bambini che ricevono una diagnosi di neuroblastoma”.

Una nuova generazione di CAR T

Dall’Ospedale Bambino Gesù fanno sapere, inoltre, che le cellule Car T impiegate presentano caratteristiche innovative: “I pazienti coinvolti nello studio sono stati trattati con l’infusione di cellule CAR T modificate con un costrutto di terza generazione, denominato GD2-CART01, prodotto in laboratorio dai ricercatori dell’Ospedale della Santa Sede partendo dal prelievo di linfociti T autologhi (cioè provenienti dal paziente stesso)”.

“Queste cellule del sistema immunitario – si apprende ancora – sono state poi modificate geneticamente per esprimere sulla propria superficie il CAR (Chimeric Antigen Receptor), una molecola sintetica in grado di riconoscere il bersaglio tumorale (nel neuroblastoma è la molecola GD2) e di indirizzare i linfociti T contro le cellule malate”.

E ancora: “Diversamente dai prodotti CAR T di seconda generazione oggi approvati per l’uso clinico nelle leucemie, linfomi e mieloma, al farmaco progettato dai ricercatori del Bambino Gesù è stato aggiunto, sulla base delle risultanze di un accurato e meticoloso lavoro sperimentale pre-clinico, un secondo dominio costimolatorio, ovvero una combinazione di molecole che accresce l’efficacia e la persistenza dei linfociti T ingegnerizzati”.

Di più: “Come ulteriore misura di sicurezza della terapia, infine, è stato inserito il gene suicida (Caspasi 9 Inducibile o iC9) che blocca l’azione dei linfociti T modificati in caso di effetti indesiderati non controllabili con le convenzionali misure farmacologiche”.

Le prospettive future

Si punta adesso a estendere l’ambito di applicazione di questo approccio terapeutico. Inoltre, si ipotizza il rafforzamento dell’efficacia delle cellule CAR T eliminando le cellule cosiddette MDSC, ritenute responsabili della diminuzione dell’azione antitumorale attribuita ai linfociti T.

“I risultati della sperimentazione del Bambino Gesù – si apprende, infatti, dall’Ospedale della Santa Sede – aprono alla possibilità, in prospettiva, di impiego anticipato delle cellule CAR T nella strategia terapeutica dei bambini affetti da neuroblastoma: una cura destinata, dunque, non solo ai pazienti che hanno già fallito diversi tentativi di trattamento, ma anche ai neo-diagnosticati con caratteristiche di alto rischio o per chi abbia fallito una sola linea di terapia”.

Inoltre, “questo studio costituisce una chiara evidenza dell’efficacia delle cellule CAR T anche nei tumori solidi, aprendo possibili scenari di trattamento anche per altri tumori solidi”.

Per potenziare ulteriormente l’efficacia dell’immunoterapia CAR T contro il neuroblastoma, “proveremo ad aggredire simultaneamente una popolazione di cellule del sistema immunitario chiamate MDSC (myeloid derived suppressor cells) che inibiscono l’azione antitumorale mediata dai linfociti T”, affermano la professoressa Concetta Quintarelli e la dottoressa Francesca Del Bufalo, dipartimento Terapia genica dei tumori – Bambino Gesù. “Abbiamo, infatti, evidenza – proseguono – che, tanto più alto è il numero delle MDSC, tanto minore è l’efficacia delle cellule CAR T. È dunque ragionevole ipotizzare che ci sia un beneficio nell’infondere simultaneamente le cellule CAR e nell’impiegare farmaci che eliminino le MDSC”.

In più, dal Policlinico e centro di ricerca romano, fanno sapere che “è attualmente allo studio l’avvio di una sperimentazione estesa ad altri Centri a livello europeo per replicare su scala ancora più larga i risultati del trial del Bambino Gesù sul neuroblastoma. Lo stesso tipo di cellule CAR T dirette contro la molecola target GD2 verrà utilizzato, inoltre, anche in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da vari tipi di tumore cerebrale in una sperimentazione che inizierà a breve”.

Le dichiarazioni della presidente Costa

“Una scommessa iniziata nove anni fa, nel 2014, per il numero ancora troppo elevato di bimbi affetti da neuroblastoma e refrattari alle cure e il desiderio bruciante di noi genitori di avere risposte efficaci in tempi brevi”, dichiara la presidente Costa, intervenuta per la conferenza stampa a Roma anche come fondatrice e segretario generale della Fondazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma.

“All’epoca – prosegue – la strada della terapia genica in campo pediatrico, per tumori così aggressivi, sembrava lontana. Eppure, il progetto di arrivare ad una sperimentazione clinica innovativa mi allargò il cuore, facendoci intravedere una luce all’orizzonte. Oggi, nove anni dopo, l’emozione di questa giornata è indescrivibile. I risultati di questa ricerca coordinata da un luminare e visionario Franco Locatelli sono straordinari, ma – conclude Sara Costa – dobbiamo proseguire ancora finché tutti i bambini con neuroblastoma potranno guarire”.

E così l’impegno quasi trentennale di Sara Costa, dell’Associazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma e della Fondazione che ne costituisce il ramo scientifico, sono approdati nel tempo su scala nazionale, fino ai risultati illustrati nei giorni scorsi a Roma alla presenza di esponenti del mondo scientifico e sanitario italiano.

Alla conferenza stampa dedicata agli esiti dello studio del “Bambino Gesù, oltre al professor Locatelli e alla presidente Costa, c’erano, infatti, il professor Onetti Muda, direttore scientifico del Bambino Gesù; il professor Federico Caligaris Cappio, direttore scientifico Fondazione AIRC; il  professor Giuseppe Ippolito, direzione generale Ricerca e Innovazione in Sanità, Ministero della Salute; il professor Ruggero De Maria, presidente Alleanza Contro il Cancro, Ministero della Salute; il professor Antonio Gasbarrini, preside della Facoltà di Medicina e chirurgia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore; il professor Bruno Dallapiccola, direttore scientifico emerito Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, e la professoressa Concetta Quintarelli, Terapia Genica dei Tumori Ospedale Pediatrico Bambino Gesù.

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di Francesco Ciampa, giornalista, ufficio stampa Associazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma