Neuroblastoma: l’analisi del genoma umano e delle sue mutazioni per nuove frontiere di cura

Napoli, 14 maggio 2024 – L’analisi del genoma umano con tecniche bioinformatiche di nuova generazione per una medicina personalizzata focalizzata sul neuroblastoma, tumore solido extra-cranico tra i più frequenti in età pediatrica: tecniche impiegate nell’ambito del progetto PREME (PeRsonalizEd Medicine) per individuare mutazioni genetiche specifiche da bersagliare con terapie farmacologiche mirate. Da qui una serie di “risultati preliminari incoraggianti” e l’obiettivo di “espandere il repertorio di mutazioni genetiche” e di “esplorare aspetti del genoma umano finora nascosti” per intercettare altri bersagli terapeutici e migliorare le cure. Ne parla il professore Mario Capasso*, dell’Università “Federico II” di Napoli, principale referente di questo progetto multicentrico per l’istituto di ricerca CEINGE Biotecnologie Avanzate insieme al professore della “Federico II” Achille Iolascon.

Professore Capasso, con il progetto PREME si entra nel campo della medicina personalizzata focalizzata sul neuroblastoma per cure su misura di ogni bambina e bambino. In cosa consiste questo studio?

“Prima di tutto, preferisco definire il progetto PREME non tanto come un’esplorazione teorica, ma come un’applicazione concreta della medicina di precisione per i bambini affetti da neuroblastoma ad alto rischio. Questo punto merita enfasi perché, con PREME, stiamo canalizzando le conoscenze genomiche accumulate nel corso degli anni verso l’offerta di terapie molecolari mirate, destinate a quell’incisivo 40-50% di bambini sfortunatamente colpiti da forme di tumore particolarmente aggressive e difficilmente trattabili.

Noi eseguiamo un’analisi esaustiva del genoma tumorale pediatrico per individuare mutazioni del DNA suscettibili di trattamento con farmaci molecolari progettati per mirare esclusivamente le cellule tumorali mutate. È questa selettività, che consente di preservare le cellule sane, a rendere la nostra metodologia un autentico esempio di medicina di precisione”.

Si tratta di un progetto guidato dal “Gaslini” di Genova che coinvolge diversi centri di ricerca e di cura. Qual è il ruolo del CEINGE?

“Il Gaslini agisce come capofila del progetto PREME, con i dottori Mirco Ponzoni e Fabio Pastorino che hanno coordinato la formazione di una rete di centri ospedalieri e istituti di ricerca su scala nazionale. L’obiettivo è garantire a tutti i bambini affetti da neuroblastoma l’accesso a terapie di precisione. Concretamente, campioni tumorali vengono inviati da tutta Italia a Genova, dove una porzione del tessuto è dedicata all’estrazione di DNA, successivamente spedito al CEINGE. Qui, nel mio laboratorio, ci avvaliamo del sequenziamento di nuova generazione per analizzare l’intero pannello di geni umani noti.

Da quest’analisi genomica emergono numerose mutazioni. I nostri ricercatori, tra cui Vito Alessandro Lasorsa, impiegano tecniche bioinformatiche avanzate per identificare quelle mutazioni che possono essere efficacemente bersagliate da terapie farmacologiche molecolari. Concluse le analisi, si tiene una riunione multidisciplinare che vede la partecipazione di biologi, genetisti, bioinformatici, oncologi e farmacologi. In questo contesto collaborativo, si determina il regime terapeutico più adeguato e personalizzato per il bambino, basato sulle specifiche mutazioni genetiche identificate”.

I primi risultati di PREME sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Journal of Translational Medicine. Di cosa si tratta?

“Nel lavoro che abbiamo recentemente pubblicato, abbiamo raccolto e descritto i risultati ottenuti con i primi 18 bambini arruolati nello studio PREME. Abbiamo scoperto che circa l’80% dei tumori analizzati presentava mutazioni che si prevedeva interagissero con un farmaco capace di agire in modo mirato. Inoltre, per circa il 60% delle mutazioni era già stato dimostrato, attraverso studi preclinici e clinici, il loro ruolo come bersaglio terapeutico. Le mutazioni individuate più frequentemente sono quelle nel gene ALK, che si sa essere mutato in circa il 10-15% dei neuroblastomi; per questo gene, ci sono vari studi clinici in corso per testare l’efficacia di nuovi farmaci specifici per le mutazioni rilevate.

Confermiamo inoltre che un consistente 12-14% dei bambini presenta mutazioni ereditarie che li predispongono allo sviluppo di cancro, il che apre nuove prospettive per la consulenza genetica, per la valutazione del rischio e per lo sviluppo di terapie innovative. In generale, questi risultati preliminari incoraggianti evidenziano come l’adozione della medicina di precisione in oncologia pediatrica possieda un notevole potenziale nell’ottimizzare i trattamenti attuali”.

Quali altri obiettivi persegue PREME?

“In vista del futuro, il progetto PREME ambisce a espandere il repertorio di mutazioni genetiche riconosciute come bersagli terapeutici. Per realizzare questo obiettivo, stiamo adottando tecnologie di sequenziamento di nuova generazione che ci consentono di esplorare aspetti del genoma umano finora nascosti. Recentemente, ad esempio, abbiamo iniziato a utilizzare tecniche di sequenziamento di terza generazione che ci permettono di indagare regioni del DNA complesse, dove potrebbero nascondersi nuove varianti genetiche non ancora identificate con gli strumenti attuali.

Un altro obiettivo è quello di incorporare in PREME metodologie che ci permettono di analizzare il DNA di ogni singola cellula tumorale, anziché quello di un gruppo di cellule. Questo approccio di sequenziamento a singola cellula è fondamentale per comprendere meglio come e perché alcuni tumori sviluppano resistenza ai trattamenti durante la terapia, e per scoprire nuove possibilità di intervento.

In aggiunta, consideriamo cruciale potenziare gli studi funzionali preclinici. Questo passaggio è indispensabile per selezionare con certezza le mutazioni che rappresentano veri e propri bersagli per i farmaci, e quindi per pianificare in modo sicuro gli studi clinici successivi. Tutto ciò contribuirà significativamente a incrementare il numero di pazienti trattabili con la medicina di precisione.

Per supportare questi obiettivi, abbiamo delineato un nuovo progetto che integra le più sofisticate analisi genomiche con studi funzionali avanzati. Prevediamo che questo sforzo si svilupperà nel medio termine, e miriamo a tradurre queste ricerche in benefici clinici tangibili per i pazienti nei prossimi anni”.

PREME è co-finanziato da diverse organizzazioni del Non-profit, ma anche dal ministero della Salute. E così?

“PREME è un progetto che beneficia di diversi sostegni finanziari, che sono essenziali per portare avanti la nostra ricerca all’avanguardia e per sviluppare terapie innovative con impatto clinico significativo. Siamo grati per il supporto di istituzioni governative come il Ministero della Salute, che fornisce risorse fondamentali per l’infrastruttura tecnologica di punta necessaria alla nostra ricerca.

Inoltre, il sostegno di organizzazioni Non-profit, quali la Fondazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma, l’Associazione Oncologia Pediatrica e Neuroblastoma (OPEN) e l’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC), è indispensabile. Questi enti non solo finanziariamente aiutano i giovani ricercatori nella loro missione, ma sono anche un motore per l’acquisto di attrezzature e risorse cruciali per i nostri studi.

Questo tipo di sostegno finanziario multiplo è vitale per continuare il nostro lavoro in modo efficace, permettendoci di mantenere la ricerca su traiettorie innovative che promettono di trasformare la cura del neuroblastoma nei bambini. A breve termine, questi finanziamenti aiutano a portare avanti la ricerca corrente; a medio termine, ci permettono di consolidare i nostri risultati per approfondire ulteriormente le nostre conoscenze; e a lungo termine, mirano a sostenere l’obiettivo di migliorare e salvare le vite dei pazienti attraverso l’adozione di terapie personalizzate”.

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di Francesco Ciampa, giornalista, ufficio stampa Associazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma

Prof. Mario Capasso
Università degli Studi Napoli Federico II
CEINGE Biotecnologie Avanzate

Ruolo

Professore di Genetica Medica, Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche
Responsabile Servizio di Bioinformatica per NGS del CEINGE

Lab Genetica/Bioinformatica CEINGE: da dx Mario Capasso, Achille Iolascon, Annalaura Montella, Teresa Maiorino, Alessandro Lasorsa e Matilde Tirelli